혁신 신약개발기업 크리스탈지노믹스(대표이사 조중명, ‘이하 크리스탈’)는 분자표적 항암제 CG200745를 미국 씨비티파마슈티컬스(CBT Pharmaceuticals, 이하 CBT파마’)의 PD-1 면역관문억제제 CBT-501과 글로벌 공동임상개발 계약을 체결했다고 24일 밝혔다.

CBT-501은 CBT파마의 PD-1 면역관문억제제 항체이고 현재 임상1상이 완료단계에 있다.

이번 계약에 따라 양사는 CG200745와 CBT-501의 병용 항암 치료제 개발에 대한 권리를 공동으로 소유하게되고 지역과 무관하게 여러 고형암을 대상으로 글로벌 개발 및 상업화를 공동으로 진행하게 된다.

미국캘리포니아에 위치한 CBT파마는 인체의 면역체계 및 특정 분자표적들을 활용하여 다양한 병용항암 치료제 신약을 전문적으로 발굴하고 개발하는 바이오 벤처기업이다. CBT파마의 파이프라인은 3개의 면역항암제와 2개의 분자표적항암제로 구성되어있고, 현재 다수의 임상시험을 진행 중이다. CBT파마의 공동 창업자이자 현 대표이사인 산지브 레드카(Sanjeev Redkar) 박사 및 주요경영진들은 항암제개발 분야에서 오랜경험을 보유하고 있고, 다코젠(Dacogen)과 넥사바(Nexavar)같은 글로벌 블록버스터급 항암제개발에 참여했던 경험을 보유하고있다. 레드카박사는 현재 오츠카가 글로벌 3상 개발중인 급성백혈병치료제 Guadecitabine의 공동 발명자이기도 하다.

면역관문억제제는 항암효과에 대한 기대가 크지만 면역관문인자와 면역체계간의 관계가 밝혀진 것은 극히 일부에 불과하여 아직까지는 암치료에 한계가 있을 수밖에 없다. 이에 따라 현재까지 글로벌 항암제 개발의 주류를 이루고 있는 분자표적 항암제와의 병용 투여를 통해 치료효과를 극대화시키는 연구에 관심이 쏠리고 있다.

즉, 췌장암, 골수형성이상증후군(MDS)을 대상으로 임상2상을 진행중인 크리스탈지노믹스의 HDAC저해제 CG200745와, PD-1 항체로 해외에서 임상 1상 시험 완료단계인 CBT-501과의 병용 임상시험을 통하여 암치료의 시너지효과를 창출하겠다는 전략이다.

CG200745와 CBT-501을 복합 투여 하면 면역세포의 암 세포사살능력을 유지함과 동시에 종양미세환경(TME, Tumor Micorenvironment)를 파괴하여 암 세포를 효과적으로 제거 할 수 있을 것으로 예상된다. 또한 CG200745와 CBT-501은 개별 임상에서 경쟁약물대비 우수한 성과를 도출한바 있는 대표주자간의 결합으로, 다른 병용임상시험 대비 더 높은 치료효과를 기대할 수 있다.

양사는 전략적 제휴를 통하여 CG200745와 CBT-501 병용으로 치료반응율과 5년 생존율이 가장 낮은 암들을 대상으로 글로벌 공동 임상개발을 진행하기로 합의하였다.

▶ 면역관문억제제란
면역항암제 중 현재 글로벌 시장에서 가장 각광을 받고 있는 면역관문억제제(Immunecheckpoint inhibitor)는, 암세포가 면역세포의 공격을 피하기 위하여 정상세포인 것처럼 위장신호를 보내는 지능적 대응을 무력화하기 위한 것이다. 암세포가 면역체계 감시망을 회피할 때 사용하는 거짓 정보인 면역관문(Immunecheckpoint) 분자는 PD-1, PD-L1, CTLA-4 등이 있다. 예컨대 면역세포의 PD-1이 암세포의 PD-L1과 결합하게 되면 면역세포는 암세포를 정상세포로 인식하고 공격을 하지 않는다. 따라서 이들 PD-1이나 PD-L1 항체로 PD-1과 PD-L1의 결합을 억제하도록 만들어 암세포가 면역세포기능에 영향을 미치는 것을 방지하여 면역세포의 공격을 활성화하는 것이 면역관문억제제의 작용기작이다.

면역관문억제제는 이미 암치료의 최전선에서 활약하며 치료효과를 보이고 있다. 현재 시판되고 있는 주력제품인 MSD 키트루다와 BMS 옵디보의 작년 매출합계는 100억불(11조원)에 육박했고 2023년까지 240억불(26조원)까지 성장할 것으로 예상된다. 그러나, 흑색종과 같은 일부 암종에선 뛰어난 치료효과를 보였지만 아직까지 대부분의 다른 암종에선 환자 반응율이 15~25%에 그치고 있다. 어떤 암에 어떤 면역관문억제제가 효과가 있는지에 대해 다양한 임상시험이 진행 중에 있지만, 아직까지 획기적인 치료효과를 나타내지는 못하고 있다. 더 효과적인 면역반응을 나타내기 위하여는 PD-1과 같은 면역관문인자를 억제시키는 것만으로는 충분하지 않고, 면역활성을 억제하는 인자들을 조절하는 다른 항암제들과의 병용투여가 필수적이며 현재 다양한 항암제들과의 병용투여 임상들이 활발하게 진행되고 있다.

▶ 종양미세환경(TME)이란
암세포는 다양한 기작을 통해 면역체계를 회피한다는 것이 밝혀지고 있다. 암세포는 면역세포의 공격으로부터 스스로를 지켜내기 위해 자신의 주변에 방어 성벽을 구축한다. 이렇게 암세포가 주위의 환경을 조작하여 구축한 성벽을 종양미세환경(TME)이라고 부른다. 면역세포가 제대로 활동하여 암세포를 공격하게 하려면 종양미세환경이라고 하는 이 성벽을 무너뜨려야 한다. 그런데 이 성벽을 구성하는 것은 PD-L1과 같은 면역관문인자만이 아니다. 암세포는 면역세포를 무력화시키기 위하여 면역세포의 활성을 억제하는 다른 세포들을 암세포주변으로 유인하기도 하는데, 대표적인 것이 ‘골수유래면역억제세포(MDSC, Myeloid-derived Suppressor Cell)’이다. 원래는 면역세포의 과다한 활동을 억제하는 역할을 하는 세포인데, 암세포의 성장과 함께 성장하면서 면역공격으로부터 억제작용을 수행한다. 골수유래면역억제세포는 또한 자신과 유사한 역할을 하는 조절T세포(Treg Cell) 및 종양관련거식세포(TAM, Tumor Associated Macrophage)들과 함께 성장하면서 면역작용을 억제하는 역할을 수행하고 있다. 이렇게 골수유래면역억제세포(MDSC)와 조절T세포가 암세포를 둘러싸고 방어벽을 구축하면 면역세포는 활동을 제대로 하지 못하게 된다.

▶ CG200745에 관하여
그런데 후성유전학 분자표적인 히스톤디아세틸라제(HDAC, Histone Deacetylase)저해제가 이들 골수유래면역억제세포(MDSC), 조절T세포(Tregs) 및 종양관련거식세포(TAM)들의 증식과 분열을 억제한다는 것이 밝혀졌다. HDAC저해제가 암세포의 성장을 억제하고 괴사를 유도한다는 것은 이미 알려진 사실이었지만, 종양미세환경을 구성하는 이들 면역억제세포, 조절T세포 및 종양관련거식세포들의 성장을 억제 한다는 것은 최근 밝혀진 사실이다. 크리스탈지노믹스의 CG200745는 전세계에서 개발 중인 HDAC저해제 중 역효와 안전성측면에서 가장 우수한(Best-in-class) 신약후보로 이미 임상 1상 시험에서 56%에 이르는 환자에서 약효 반응율을 보였을 뿐 아니라, 현재 진행중인 췌장암과 골수형성이상증후군(MDS)의 임상 1b/2상 시험에서도 우수한 약효를 보이고 있다.

▶ CBT-501에 관하여
한편 CBT파마의 CBT-501은 해외에서 임상 1상 시험 종료단계에 있으며, 이미 시판하고 있는 옵디보 등 다른 PD-1 항체와의 비교실험에서 수용체에 대한 결합력이 더 우수한 것으로 나타났다. 또한 면역 세포의 공격력을 증가 시키는 IL-2, IFN-γ의 발현을 증가시키는 것으로 전임상 시험을 통해 확인하였다.

▶ CG200745와 CBT-501의 작용기전
CG200745와 CBT-501이 암환자에게 병용으로 투여되면, 우선 CG200745가 골수유래면역억제세포(MDSC), 조절T세포(Treg) 및 종양관련거식세포(TAM)들을 억제하여 성벽의 기반을 흔들게 된다. 이때 CG200745는 암세포를 직접 공격하기도 하여 암세포의 약화를 시도한다. 다음 CBT-501은 면역세포의 PD-1과 암세포의 PD-L1과의 결합을 막아 면역T세포가 암세포를 직접 공격할 수 있게 된다. 결국 CG200745와 CBT-501의 협력은 견고한 암세포 성벽을 무너뜨릴 수 있는 최상의 시너지로 암치료에 상승효과를 극대화할수 있을 것으로 예상하고 있다. (그림 1).

안호현 전문기자 (ahh@infostock.co.kr)


Copyright ⓒ 증시뉴스 점유율1위, 인포스탁(www.infostock.co.kr) & 인포스탁데일리(www.infostockdaily.co.kr)인터넷신문(경기아51008) / 무단전재 및 배포금지
본 뉴스(정보)는 해당종목의 매수/매도신호가 아니며,이를 근거로행해진 거래에 대해 책임을 지지 않습니다.